Duas cópias de APOE4 podem definir uma forma genética de Alzheimer

Sabemos que herdar duas cópias de uma variante genética específica, denominada apolipoproteína E4 (APOE4), aumenta fortemente o risco de desenvolver doença de Alzheimer mais tarde na vida.

Um novo estudo concluiu agora que as pessoas com duas cópias de APOE4 têm uma probabilidade quase certa de desenvolver Alzheimer se viverem o suficiente. Os resultados indicam que duas cópias não constituem apenas um fator de risco, mas sim uma causa subjacente da doença, pelo que esta poderá ser considerada uma forma genética distinta de Alzheimer.

Numa análise que envolveu mais de 13 000 pessoas, investigadores de Espanha e dos Estados Unidos verificaram que 95 por cento das pessoas com mais de 65 anos e duas cópias de APOE4 apresentavam, no líquido cefalorraquidiano, marcadores biológicos característicos de uma forma genética de Alzheimer.

“Os dados mostram claramente que ter duas cópias do gene APOE4 não só aumenta o risco, como também antecipa o início da doença de Alzheimer, reforçando a necessidade de estratégias preventivas específicas”, afirma o neurologista Alberto Lleó, do Instituto de Investigação Sant Pau, em Barcelona, coautor sénior do estudo.

Formas genéticas e doença de Alzheimer de início tardio

Sabe-se que mutações em três outros genes causam doença de Alzheimer autossómica dominante de início precoce (ADAD). Considera-se que uma cópia adicional de um desses genes, APP, contribui para o desenvolvimento de Alzheimer em mais de metade das pessoas com síndrome de Down.

Contudo, estes casos hereditários de início precoce são pouco frequentes. A maioria dos casos de Alzheimer surge esporadicamente em idades mais avançadas, sem uma causa genética conhecida. O gene APOE, sobretudo a variante APOE4, é um dos fatores de risco conhecidos para a doença de Alzheimer de início tardio.

A progressão consistente das formas hereditárias de Alzheimer de início precoce ajudou a esclarecer de que modo poderão desenvolver-se as variantes de início tardio da doença. Lleó e os seus colegas procuraram comparar essas alterações com as observadas em pessoas portadoras de cópias de APOE4.

Para isso, analisaram amostras cerebrais post-mortem de 3 297 dadores do National Alzheimer's Coordinating Center, além de exames cerebrais e dados de biomarcadores de 10 039 doentes incluídos em cinco coortes clínicas. Os dados post-mortem abrangiam 273 pessoas com duas cópias de APOE4, enquanto as coortes clínicas incluíam 519.

Duas cópias de APOE4 e os biomarcadores

A maior parte dos estudos reúne numa só categoria todas as pessoas com uma ou duas cópias de APOE4. No entanto, a análise revelou que quem possui duas cópias apresenta um padrão de alterações nos biomarcadores semelhante ao da ADAD e da síndrome de Down, e não ao das pessoas com apenas uma cópia de APOE4. As pessoas com duas cópias também exibem alterações específicas no tamanho de regiões cerebrais ligadas à memória, algo que poderá influenciar a forma como o Alzheimer se manifesta.

A partir dos 55 anos, a maioria das pessoas com duas cópias de APOE4 apresentava níveis mais elevados de biomarcadores de Alzheimer do que as pessoas com duas cópias de uma variante diferente e menos arriscada de APOE, chamada APOE3. Aos 65 anos, quase todas as pessoas com duas cópias de APOE4 tinham níveis anormais de amiloide no líquido cefalorraquidiano.

Na doença de Alzheimer, a beta-amiloide e a tau, ambas proteínas essenciais ao funcionamento cerebral, tornam-se tóxicas e agregam-se. As placas amiloides acumulam-se no exterior dos neurónios, enquanto os emaranhados de tau os danificam a partir do interior.

“Este gene é conhecido há mais de 30 anos e já se sabia que estava associado a um risco mais elevado de desenvolver doença de Alzheimer”, afirma Juan Fortea, neurologista do Instituto de Investigação Sant Pau e primeiro autor do estudo.

“Mas agora sabemos que praticamente todos os indivíduos com este gene duplicado desenvolvem biologia de Alzheimer. Isto é importante porque representam entre 2 e 3 por cento da população.”

Os investigadores também apuraram que os homozigóticos para APOE4 começam a ter sintomas por volta dos 65 anos, cerca de dez anos antes das pessoas portadoras de outras variantes do gene APOE.

Implicações para prevenção e ensaios clínicos

“Os resultados salientam a importância de monitorizar os homozigóticos para APOE4 desde cedo, com vista a intervenções preventivas”, afirma o biólogo molecular Víctor Montal, coautor sénior que trabalhava no Instituto de Investigação Sant Pau na altura do estudo.

Atualmente, os investigadores encaram o Alzheimer como uma condição biológica que pode ser diagnosticada através da procura de biomarcadores, mesmo na ausência de sintomas clínicos. Embora não existam tratamentos para a fase pré-sintomática da doença, esta nova informação poderá ajudar os cientistas a desenvolvê-los.

A maioria dos doentes tinha ascendência europeia, pelo que serão necessários mais estudos em populações diversas. Caso a homozigotia para APOE4 seja reclassificada como uma forma genética de doença de Alzheimer, isso poderá alterar a conceção dos ensaios clínicos, e só nos Estados Unidos milhões de pessoas poderiam receber um diagnóstico de Alzheimer antes de apresentarem sinais de declínio cognitivo.

“Os autores concluem que os homozigóticos para APOE4 representam uma forma genética de doença de Alzheimer, sugerindo a necessidade de estratégias individualizadas de prevenção, ensaios clínicos e tratamentos.”

A investigação foi publicada na Nature Medicine.