No cérebro de pessoas com doença de Alzheimer e com certos outros tipos de demência, duas proteínas, a beta-amiloide e a tau, começam a apresentar alterações distintas. Continua, porém, por esclarecer se estas anomalias estão na origem da doença ou se são uma consequência dela.
No caso da tau, a proteína começa a dobrar-se de forma incorreta e acumula-se em filamentos chamados fibrilas no interior das células cerebrais, acabando por as matar. Há muito que se procura perceber como é que esta dobragem incorreta se propaga pelo cérebro.
Um estudo publicado na PNAS por investigadores da Universidade Northwestern e da Universidade da Califórnia em Santa Bárbara poderá agora ter encontrado uma resposta.
O ponto de ligação da proteína tau
A equipa concluiu que as proteínas tau com determinadas mutações são mais suscetíveis à dobragem incorreta e que existe nelas um «ponto de ligação» capaz de as unir. Embora repila a água, esse ponto permanece coberto por ela; quando a água é libertada, as proteínas unem-se e formam fibrilas rígidas.
«Há uma determinada zona que a água não consegue revestir completamente, porque essa zona não gosta de água», diz Songi Han, especialista em química física da Universidade Northwestern. «Mas essa parte continua a precisar de proteção, porque, caso contrário, a proteína precipita e deixa de estar disponível.»
«O que a água tende a fazer é criar uma cobertura estabilizadora à sua volta e, basicamente, estas coberturas de água atraem-se umas às outras.»
Os investigadores estudaram um modelo de um fragmento de tau mutante composto por 19 aminoácidos. Para perceber como as proteínas passavam de moles e inicialmente sem forma definida a estruturas rígidas e empilhadas em fibrilas, combinaram testes laboratoriais com modelação computacional.
Através de um processo de ligação por etapas, que começa no ponto coberto por água, é libertada energia. Essa energia é depois usada para captar outra proteína tau e desencadear o processo de dobragem incorreta.
«As proteínas têm de se dobrar incorretamente e empilhar-se de forma ordenada em fibrilas para que estas se alonguem, propagando ao mesmo tempo a mesma forma incorreta. E a única maneira de este processo continuar indefinidamente é a mesma zona de uma proteína empilhar-se sobre a mesma zona da outra», explica Han.
«Se houver uma pequena discrepância no alinhamento das formas da tau que se empilham na extremidade da fibrila, a estrutura acabará por deixar de crescer.»
Impedir a propagação das fibrilas de tau
Testes adicionais revelaram que, quando o ponto de ligação era coberto por um marcador químico, as fibrilas deixavam de crescer. Embora a investigação ainda esteja numa fase muito inicial, existe potencial para desenvolver medicamentos que atuem sobre esse ponto e impeçam a formação de ligações.
Se o processo não for travado, as células que contêm fibrilas de tau acabam por morrer e libertá-las. As fibrilas podem então iniciar o mesmo processo noutros neurónios, fazendo com que o problema se espalhe pelo cérebro.
«Quando se sabe que as proteínas tau propensas à agregação têm sempre um ponto que é primeiro atraído pela mesma zona da tau empilhada em fibrilas, sabe-se que há sempre uma parte da proteína que pode ser visada para a neutralizar», diz Han.
«Se soubermos onde bloquear a sua ação de dobragem incorreta, poderemos bloqueá-la para impedir que se propague.»
Fibrilas sintéticas para estudar a doença de Alzheimer
Uma das ideias propostas pelos investigadores consiste em criar fibrilas sintéticas de tau para estudar a progressão da doença de Alzheimer e das demências em geral. Compreender melhor a formação das fibrilas será essencial para produzir versões artificiais.
Atualmente, estudar as proteínas tau e beta-amiloide anómalas representa um verdadeiro desafio. É extremamente difícil aceder ao cérebro de um doente vivo e, nos cérebros doados à ciência após a morte, todos os processos associados à demência já cessaram.
«Para curar uma doença, é preciso conseguir recriá-la», afirma Han. «Existe um problema real: não é fácil produzir sinteticamente fibrilas de tau que imitem a doença. É muito difícil tentar desenvolver seja o que for com tecido de doentes humanos.»
«Estamos a tentar explicar o princípio do seu funcionamento para que outros possam encontrar soluções melhores, mais depressa ou de forma mais racional.»
A investigação foi publicada na PNAS.
Este artigo foi verificado e editado por Fiona MacDonald. Embora tenhamos orgulho no nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar um erro, informe-nos.
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