Quando as células cancerígenas aprendem a sobreviver a um fármaco concebido para as travar, qual pode ser o passo seguinte? Um novo estudo aponta para uma possibilidade inesperada: um medicamento usado no tratamento de infeções por vermes parasitas.
Os investigadores associaram o desparasitante a um fármaco de terapia dirigida para o cancro do pulmão. Em experiências laboratoriais, a combinação reduziu a viabilidade de células cancerígenas resistentes. Em ratinhos, os tumores demoraram mais tempo a duplicar de tamanho com os dois medicamentos do que com qualquer um deles isoladamente.
A ideia consistia em identificar uma vulnerabilidade nas células que tinham aprendido a resistir ao tratamento e depois explorá-la.
«A mensagem entusiasmante é que a resistência aos medicamentos pode não tornar as células cancerígenas invulneráveis; pode deixar-lhes fragilidades que podemos atingir», disse ao ScienceAlert o investigador em farmacologia Shakta Mani Satyam, da Universidade de Medicina e Ciências da Saúde de RAK, nos Emirados Árabes Unidos.
Dois medicamentos contra o cancro do pulmão resistente
O estudo, publicado na PLOS ONE, associou o gefitinib, um tratamento oncológico dirigido, ao mebendazol, um medicamento utilizado contra infeções por vermes parasitas. A investigação centrou-se num modelo de cancro do pulmão de células não pequenas com mutação no EGFR que se tinha tornado resistente ao gefitinib.
O EGFR é uma proteína que ajuda a transmitir sinais que indicam às células que devem crescer. Algumas alterações genéticas podem manter esses sinais ativos, promovendo a multiplicação das células cancerígenas. O gefitinib bloqueia a proteína, mas as células resistentes podem encontrar formas de continuar a crescer.
Os investigadores quiseram saber se perturbar outra parte dessas células poderia torná-las mais vulneráveis. O mebendazol interfere com pequenas estruturas no interior das células que ajudam a organizar a divisão e a transportar materiais. Estas estruturas sustentam processos essenciais dos quais dependem as células em multiplicação.
«A nossa ideia foi atacar o cancro em duas frentes simultaneamente», afirmou Satyam.
«O gefitinib bloqueia o sinal de crescimento, enquanto o mebendazol perturba a maquinaria interna da célula e aumenta o stress associado à replicação do ADN.»
Todas as células em divisão têm de copiar o seu ADN. A equipa partiu do princípio de que perturbar tanto a sinalização do crescimento como a maquinaria interna poderia dificultar a capacidade das células resistentes para lidar com a multiplicação continuada.
Resultados nas células e nos tumores dos ratinhos
Numa primeira fase, os investigadores testaram os medicamentos em células humanas de cancro do pulmão resistentes. Ao fim de 72 horas, a viabilidade das células tratadas apenas com gefitinib mantinha-se em cerca de 93% do valor observado no grupo de controlo sem tratamento. Uma concentração baixa de mebendazol, administrado isoladamente, reduziu-a para aproximadamente 80%.
A associação dos dois medicamentos fez descer essa medida laboratorial para cerca de 38%. Uma concentração de mebendazol cinco vezes superior, usada isoladamente, reduziu ainda mais a viabilidade, para cerca de 30%.
Segundo o artigo, a combinação com a concentração mais baixa de mebendazol produziu uma redução comparável à obtida com a concentração mais elevada administrada isoladamente.
Nas experiências celulares, os testes detetaram também danos no ADN, incluindo ruturas numa ou em ambas as cadeias. Os investigadores consideram que os resultados são compatíveis com um aumento do stress associado à cópia do ADN.
Seguiram-se experiências em ratinhos com tumores desenvolvidos a partir das células humanas resistentes. Num estudo de 40 dias, com oito ratinhos por grupo de tratamento, o tempo mediano necessário para os tumores duplicarem de tamanho foi de 6,2 dias sem tratamento. Com mebendazol isolado, aumentou para 10,3 dias; com gefitinib isolado, para 15,5 dias.
Quando os dois fármacos foram administrados em conjunto, o tempo de duplicação atingiu 25 dias.
Limites e próximos passos da investigação
Os tumores não foram, contudo, eliminados, e os resultados são pré-clínicos. Os dados obtidos num único modelo de cancro resistente não permitem determinar como reagiriam outros cancros do pulmão.
Os investigadores também não conseguem ainda estabelecer se o mebendazol reverte a resistência ao gefitinib ou se acrescenta danos que reduzem a capacidade de sobrevivência das células resistentes. A equipa não quantificou formalmente a sinergia entre os fármacos nem acompanhou diretamente a forma como a maquinaria de cópia do ADN falhou.
«Os nossos resultados sugerem que a combinação faz mais do que simplesmente acrescentar outra fonte de danos, mas ainda não podemos afirmar de forma conclusiva que restaura totalmente a sensibilidade ao gefitinib», disse Satyam.
Fazer chegar medicamento suficiente a um tumor humano constitui outro obstáculo. A absorção do mebendazol após a ingestão pode variar, pelo que a exposição eficaz ao fármaco e a dosagem exigem mais investigação.
Os ratinhos não apresentaram perda de peso corporal prolongada, mas esse dado, por si só, não permite estabelecer a segurança do tratamento. São necessárias mais experiências para examinar os efeitos nos órgãos e tecidos saudáveis, a utilização prolongada e as interações entre os medicamentos.
Entre as prioridades de investigação estão outras linhas celulares resistentes e modelos de tumores derivados de doentes. Satyam afirmou que a resistência ao osimertinib, um tratamento mais recente dirigido ao EGFR, é uma questão importante para estudos futuros.
«Os resultados deixam-nos encorajados, mas é necessária mais validação pré-clínica e uma avaliação cuidadosa da exposição aos fármacos e da segurança antes de tirar quaisquer conclusões sobre o potencial clínico da combinação», afirmou Satyam.
A investigação foi publicada na PLOS ONE.
Este artigo foi alvo de verificação de factos e editado por Fiona MacDonald. Embora tenhamos orgulho no nosso processo, também somos humanos. Se detetar algum erro, agradecemos que nos informe.
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