Organoides cerebrais aprendem a distinguir sinais em redes

O cérebro humano é uma máquina de processamento de informação magnificamente complexa, mas está praticamente vedado a certos tipos de investigação.

A ciência sobreviveu ao vazio moral em que a investigação cerebral mergulhou durante grande parte do século XX. Hoje, por razões éticas particularmente válidas, existem regras rigorosas sobre o que os investigadores podem fazer com cérebros humanos que os respetivos donos ainda estão a usar.

Aquilo que os cientistas podem fazer é cultivar pequenos fragmentos de tecido cerebral numa placa de laboratório.

Organoides cerebrais como modelos de investigação

Estes minúsculos aglomerados tridimensionais de tecido neural humano, chamados organoides cerebrais, não são reproduções miniaturizadas de cérebros completos.

Reproduzem, porém, uma parte suficiente da arquitetura celular e da atividade elétrica do cérebro para permitir que os cientistas investiguem aquilo que nunca poderiam, de forma ética, sondar, manipular, ligar a elétrodos e estimular repetidamente com eletricidade dentro do crânio de uma pessoa viva.

Uma equipa liderada pelo neurocientista Yoshiho Ikeuchi, da Universidade de Tóquio, cultivou agora vários destes organoides, ligou-os em rede e observou-os enquanto «aprendiam» a distinguir qual dos seus pares lhes enviava sinais.

«Em conjunto, estes resultados demonstram que a estimulação repetida de uma rede modular organizada pode reconfigurar organoides gerados em condições idênticas, transformando-os em módulos funcionalmente diferenciados», escrevem os investigadores, «criando assim uma heterogeneidade relevante para a tarefa, que está na base de uma melhoria funcional consistente in vitro».

Não, os organoides não estão a formar redes de massas cerebrais conscientes que se revoltarão para vingar-se dos seus atormentadores de carne e osso.

O estudo mostra antes que poderá ser necessária uma determinada configuração de arquitetura modular para que o tecido neural aprenda a distinguir sinais diferentes.

O cérebro humano não é apenas um emaranhado homogéneo de ligações neurais. Está organizado em regiões, cada uma com a sua própria rede local, que comunicam entre si através de ligações de maior alcance. Esta organização modular permite que diferentes partes do cérebro desempenhem funções distintas, mantendo-se integradas num todo em rede.

Contudo, ainda não se compreendem inteiramente os requisitos mínimos para que o tecido neural desenvolva circuitos funcionais. Perante a crescente sofisticação dos modelos de organoides cerebrais, Ikeuchi e a sua equipa recorreram naturalmente a estas massas de tecido cerebral para investigar o problema.

Como foram ligadas e estimuladas as redes de organoides

Os próprios aglomerados são cultivados a partir de células estaminais pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs). São, essencialmente, células humanas maduras reprogramadas para um estado semelhante ao das células estaminais, o que lhes dá a capacidade de se desenvolverem em muitos tipos de células diferentes, se forem orientadas na direção certa.

Ikeuchi e os seus colegas orientaram as hiPSCs para se desenvolverem em tecido cerebral, obtendo assim vários pequenos fragmentos de tecido neural para as experiências.

Colocaram-nos em chips especiais cobertos de minúsculos elétrodos, que lhes permitiam tanto estimular os organoides com sinais elétricos como registar a sua atividade neural.

Alguns chips receberam uma massa de tecido cerebral, outros receberam duas e outros ainda três.

Os investigadores deixaram-nos depois durante mais de duas semanas, dando aos organoides agrupados em cada chip tempo para desenvolver axónios - os longos prolongamentos das células nervosas que transportam sinais - e estabelecer ligações.

Os registos obtidos após esse período revelaram atividade elétrica sincronizada entre os organoides agrupados, confirmando que tinham formado redes funcionais.

Chegou então a hora da Grande Descarga. É um mistério que alguém pense que os organoides possam querer vingança. Um enigma completo.

Durante duas semanas, todos os dias, os investigadores estimularam eletricamente as redes neurais em dois locais diferentes, 100 vezes em cada local, enquanto registavam a atividade neural daí resultante noutra zona do chip.

Nos chips com um organoide, as descargas foram aplicadas em dois pontos desse único organoide. Nos chips com dois, ambos os conjuntos de descargas foram aplicados a um deles, enquanto a atividade cerebral era registada no outro. Nos chips com três, as descargas foram distribuídas por dois organoides, sendo a atividade cerebral registada no terceiro, que não recebeu descargas.

A ideia era perceber se a estimulação repetida acabaria por ensinar o tecido neural a responder de forma diferente consoante a origem do sinal.

Para o descobrir, os investigadores usaram algoritmos de aprendizagem automática para analisar os padrões de atividade cerebral após cada descarga e identificar qual dos dois locais tinha sido estimulado.

O que aprenderam as redes de três organoides

No início da experiência, a equipa escolheu deliberadamente locais de estimulação que produziam respostas difíceis de distinguir. Os algoritmos só conseguiam identificar corretamente a origem em cerca de metade das vezes, um resultado compatível com o que se obteria por mera adivinhação.

Depois da Grande Descarga, começou a surgir um quadro diferente.

Não nos organoides isolados nem nos pares: nesses casos, as respostas aos dois sinais continuaram a ser difíceis de distinguir.

Nas redes de três organoides, porém, os dois sinais tornaram-se cada vez mais distinguíveis pela atividade que produziam no terceiro organoide. As respostas também se tornaram mais rápidas, mais estáveis e mais diferenciadas no espaço.

Já as redes de três organoides que não foram submetidas à Grande Descarga não apresentaram a mesma melhoria. Isto sugere que a alteração não resultou simplesmente de os aglomerados terem passado mais duas semanas a crescer numa placa de laboratório.

Os próprios sinais repetidos pareciam ter levado as redes neurais a reorganizar-se.

Trata-se de uma forma muito básica de aprendizagem, extremamente distante do processamento complexo de informação realizado por um cérebro humano verdadeiro e plenamente desenvolvido.

Ainda assim, segundo os investigadores, os resultados sugerem que a organização do tecido neural em módulos ligados, com funções diferentes, poderá ajudá-lo a desenvolver a capacidade de distinguir diferentes fontes de informação.

Como a discriminação básica de sinais é um requisito fundamental para um processamento de informação mais complexo, o resultado oferece aos investigadores uma nova forma de estudar como surgem funções neurais cada vez mais sofisticadas.

«Testar organoides com sinais mais complexos e tarefas sofisticadas será fundamental para a investigação futura», escrevem os investigadores.

«Os estudos futuros deverão centrar-se na identificação de potenciais “células-nó” ou “neurónios centrais” que facilitem as ligações dentro dos organoides e entre eles - combinar esta abordagem com análises bioquímicas e moleculares poderá revelar os mecanismos subjacentes às alterações na plasticidade sináptica e na conetividade.»

O estudo foi publicado na revista Communications Biology.

Este artigo teve os factos verificados por Rebecca Dyer e foi editado por Rebecca Dyer. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar algum erro, informe-nos.