A fibronectina pode abrir fugas na barreira hematoencefálica no Alzheimer

O cérebro tem uma das listas de convidados mais rigorosas do organismo.

O oxigénio e os nutrientes podem entrar. As toxinas, os micróbios e outras substâncias que circulam no sangue ficam à porta.

Quem controla esta entrada é a barreira hematoencefálica: uma fronteira hermeticamente vedada em torno dos vasos sanguíneos do cérebro. Contudo, na doença de Alzheimer, esta barreira protectora pode começar a deixar passar substâncias.

Agora, os cientistas poderão ter apanhado uma proteína que ajuda a manter essa porta aberta. Surpreendentemente, trata-se de uma proteína que, em condições normais, integra a equipa de reparação do organismo.

Um novo estudo, publicado na Nature Aging, identifica a fibronectina - uma proteína que contribui para a cicatrização de tecidos lesionados - como um factor determinante dos danos na barreira hematoencefálica em modelos de Alzheimer associados à variante genética APOE4.

Os investigadores identificaram uma possível sequência de acontecimentos: a APOE4, a inflamação e a beta-amiloide associada ao Alzheimer levam as células de suporte do cérebro a produzir fibronectina em excesso. Esta proteína acumula-se à volta dos vasos sanguíneos, interfere com os sinais que os mantêm selados e faz com que a barreira comece a verter.

De forma decisiva, os cientistas conseguiram inverter este processo em modelos experimentais.

“"A descoberta mais directa e com maior potencial de tradução é que reduzir a própria fibronectina corrige os defeitos da barreira", disse o neurocientista da Universidade Columbia Çağhan Kızıl à ScienceAlert.

Isto é relevante porque a deterioração da barreira hematoencefálica pode começar cedo no Alzheimer, por vezes antes dos problemas de memória. Quando a barreira enfraquece, substâncias indesejáveis podem penetrar no tecido cerebral e a inflamação pode agravar-se.

Grande parte da investigação sobre o Alzheimer, bem como diversos tratamentos, concentra-se na beta-amiloide e na tau, as proteínas que formam placas e emaranhados no cérebro. Estes resultados apontam para outro alvo possível: proteger os vasos sanguíneos cerebrais e selar as fugas à sua volta.

APOE4, fibronectina e a barreira hematoencefálica

A investigação começou com a APOE4, o factor de risco genético conhecido mais forte para o Alzheimer de início tardio.

Ter APOE4 não significa que uma pessoa venha necessariamente a desenvolver a doença. Porém, uma cópia aumenta o risco, e duas cópias aumentam-no ainda mais. A variante também tem sido associada a danos precoces na barreira hematoencefálica, embora não estivesse claro de que forma poderia provocar uma ruptura física.

A fibronectina funciona como um andaime temporário numa zona lesionada, oferecendo às células uma estrutura onde se podem apoiar enquanto reconstroem o tecido danificado. No cérebro, porém, uma quantidade excessiva desse andaime pode passar a fazer parte do problema.

A equipa analisou tecido cerebral post-mortem e líquido cefalorraquidiano de pessoas com Alzheimer e, depois, testou as suas conclusões com células humanas, modelos tridimensionais de vasos sanguíneos, ratinhos com APOE4 e peixes-zebra.

Em todos estes sistemas, a fibronectina acumulou-se em redor dos vasos sanguíneos do cérebro. Grande parte da proteína era produzida por astrócitos - células estreladas que envolvem os vasos e ajudam a preservar a barreira hematoencefálica.

A APOE4, a inflamação e a beta-amiloide levaram os astrócitos a produzir mais fibronectina.

O andaime de reparação começava a obstruir a entrada.

À medida que a fibronectina se ia acumulando, perturbava os sinais de crescimento que os astrócitos e as células dos vasos sanguíneos usam para comunicar. Sem essas mensagens, as ligações que selam os vasos enfraqueciam, abrindo espaços pelos quais o material presente no sangue podia escapar.

Como a fibronectina provoca fugas nos vasos cerebrais

Ainda assim, a fibronectina poderia simplesmente estar a concentrar-se junto de vasos já danificados.

Para esclarecer esta questão, os investigadores fizeram com que células de suporte nos cérebros de peixes-zebra produzissem fibronectina humana adicional. A proteína, por si só, bastou para tornar a barreira permeável.

A fibronectina não estava apenas presente no local: ajudava a causar os danos.

Em seguida, os investigadores atacaram o problema em vários pontos. A redução da fibronectina diminuiu as fugas em peixes-zebra expostos à beta-amiloide. O bloqueio da via celular através da qual a fibronectina suprimia mensagens protectoras voltou a activar esses sinais.

Numa experiência separada, os investigadores bloquearam a sinalização VEGF, danificando as junções apertadas dos vasos. Depois, adicionaram dois factores de crescimento a jusante, HB-EGF e IGF-1, que restauraram os níveis das junções apertadas.

As experiências também revelaram possíveis pontos de intervenção.

Fibronectina como possível alvo no Alzheimer

Uma descoberta genética anterior torna a fibronectina um alvo particularmente interessante.

“"Identificámos anteriormente uma variante rara de perda de função de FN1 que reduz o risco de AD em 71% nos portadores de APOE4, sem indícios de efeitos nocivos nos portadores - a natureza já realizou uma versão desta experiência", afirmou Kızıl.

Isto não significa eliminar a fibronectina. O organismo precisa dela para a cicatrização de feridas e para a manutenção dos vasos sanguíneos.

“"Isto redefine o objectivo: não eliminar a fibronectina, de que o organismo necessita para a cicatrização de feridas e para a manutenção vascular normal, mas desenvolver uma forma de limitar selectivamente a sua acumulação patológica nos vasos sanguíneos do cérebro", explicou Kızıl.

No futuro, um anticorpo ou um fármaco de pequena molécula poderá remover o excesso de fibronectina em redor desses vasos. Outra hipótese seria uma terapia genética que reproduzisse, no cérebro, o efeito da variante protectora.

No entanto, esta investigação continua a ser mecanística e pré-clínica. As intervenções ainda não demonstraram preservar a memória ou a cognição em animais, muito menos tratar o Alzheimer em pessoas.

Os resultados em seres humanos são correlacionais e requerem confirmação em grupos maiores. Antes de ensaios em humanos, os investigadores terão de demonstrar que visar a fibronectina melhora a cognição em animais, confirmar a sua segurança e fazer chegar o tratamento ao cérebro sem perturbar as funções úteis da fibronectina noutras partes do organismo.

Ainda assim, a descoberta apresenta um suspeito intrigante. No Alzheimer, parte do problema pode resultar de a equipa de reparação deixar tanto andaime para trás que a porta deixa de conseguir fechar.

O estudo foi publicado na Nature Aging.

Este artigo foi verificado por Fiona MacDonald e editado por Fiona MacDonald. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detectar algum erro, informe-nos, por favor.