Estudo identifica 36 genes de risco para POC e perturbações crónicas de tiques

O desenvolvimento do cérebro, desde o período pré-natal até depois do nascimento, resulta de uma cascata complexa de substâncias químicas, vias ramificadas de sinalização cerebral e células neuronais em formação - a evolução de um universo em miniatura.

Este processo extraordinariamente intricado pode conduzir a doenças potencialmente incapacitantes, como a perturbação obsessivo-compulsiva (POC) e as perturbações crónicas de tiques (PCT), entre as quais a perturbação de Tourette (PT), que atingem até 2 percent da população.

Contudo, sabia-se relativamente pouco sobre as patologias biológicas subjacentes a estas perturbações altamente hereditárias: apenas quatro genes de «elevada confiança».

Esse número aumentou agora de forma expressiva. Investigadores apresentaram uma análise genética invulgarmente detalhada da etiologia da POC e das PCT, identificando 36 genes que elevam substancialmente o risco de desenvolver uma ou ambas as perturbações.

Esta investigação «expande drasticamente o catálogo de genes de risco partilhados, revela ligações biológicas com o autismo e a esquizofrenia e destaca os circuitos cerebrais que regulam o controlo dos impulsos, o movimento e a formação de hábitos», explica Gary Heiman, epidemiologista genético da Universidade Rutgers, em Nova Jérsia, e um dos coautores séniores do estudo.

Genes associados à POC e às perturbações crónicas de tiques

Publicado na revista Nature Neuroscience, o trabalho reuniu uma vasta equipa de geneticistas e neurocientistas, liderada por investigadores da Universidade Rutgers. A equipa analisou dados de exomas, recentemente e anteriormente sequenciados - o ADN ligado à produção de proteínas, que representa cerca de um percent do genoma - de quase 4.000 pessoas com POC, PCT ou ambas as doenças.

A amostra incluiu mais de 2.400 trios de progenitores e filhos, bem como mais de 1.500 participantes individuais, quase duplicando as dimensões das amostras anteriores.

As duas doenças surgem frequentemente em simultâneo: 50 percent das pessoas com PCT também apresentam comportamentos obsessivo-compulsivos, enquanto até 30 percent das pessoas com POC têm antecedentes de tiques.

Ao compararem também mapas cerebrais de seres humanos, macacos-rhesus e ratinhos, os investigadores definiram um modelo neural destas doenças, considerando a localização nas regiões cerebrais, o calendário de expressão dos genes que aumentam o risco e os tipos de células afetados.

Circuitos cerebrais e expressão dos genes de risco

Os resultados forneceram mais indícios de que estas doenças são mediadas por disfunções no circuito córtico-estriado-tálamo-cortical. Este vasto circuito cerebral inclui regiões relacionadas com a cognição, o controlo dos impulsos, o movimento e o processamento de informação.

Em consonância com isso, os cientistas verificaram uma expressão acrescida de genes associados ao risco nestas regiões cerebrais, tanto nas fases pré-natal como pós-natal. Entre elas encontram-se o córtex, o estriado e o tálamo.

O córtex é a camada exterior do cérebro e está ligado a funções fundamentais, como pensar, aprender, raciocinar e memorizar. O estriado é uma região profunda do cérebro que sustenta a tomada de decisões, a motivação e o movimento. Já o tálamo funciona como estação de retransmissão cerebral, processando diversos sinais.

Após o nascimento, os genes de risco também apresentam elevada expressão no cerebelo, coordenador dos movimentos que influencia funções essenciais, incluindo a temporização e o equilíbrio.

A equipa associou ainda as doenças a um tipo celular denominado neurónios excitatórios projetivos telencefálicos, essenciais para a sinalização cerebral e para a comunicação entre diferentes regiões do cérebro.

Além disso, foram identificadas interações complexas entre genes e vias neurais.

«Estes genes não atuam isoladamente», esclarece Jay Tischfield, geneticista da Universidade Rutgers e um dos coautores séniores do estudo.

«Atuam em redes. E agora é possível visar redes inteiras, o que facilitará a criação de novas terapias.»

A dimensão do efeito poderá ser considerável. Os genes identificados têm efeitos muito acentuados: os investigadores concluíram que, em média, podem aumentar o risco 57-fold, chegando a um aumento de até 210-fold no extremo superior.

Além disso, os investigadores observam que isto confirma uma «sobreposição genética substancial entre a POC e as PCT», dado que 30 dos 36 genes identificados estavam associados a casos de POC e de PCT.

Por fim, a equipa verificou que alguns genes de risco estavam ligados a outras perturbações do neurodesenvolvimento (PND), incluindo perturbação do espetro do autismo, atrasos do desenvolvimento e esquizofrenia, reforçando ligações anteriormente observadas entre patologias do desenvolvimento.

É importante referir que estes genes não se sobrepunham aos de uma doença de controlo, a doença cardíaca congénita (DCC), que também é hereditária, mas não depende do desenvolvimento neural.

Amostras familiares e novas possibilidades terapêuticas

O estudo evidencia igualmente o valor da recolha retrospetiva de dados e o compromisso crucial, mantido ao longo do tempo, das famílias que disponibilizaram amostras do seu ADN.

«Quando começámos a recolher estas amostras há 20 anos, ainda não dispúnhamos das tecnologias rápidas e económicas que temos hoje», afirma Heiman.

«As famílias foram voluntárias porque queriam ajudar os cientistas a compreender estas doenças. Agora, com a sequenciação moderna do genoma, essas amostras tornaram-se incrivelmente valiosas.»

Naturalmente, o objetivo final passa por criar terapias melhores, com tratamentos adaptados a vias genéticas ou cerebrais específicas, para pessoas diferentes com diferentes PND.

Estas possibilidades são agora maiores do que nunca, pois os investigadores multiplicaram por dez o número conhecido de genes de risco de grande efeito.

«No passado, conhecíamos apenas alguns genes fortes, pelo que havia poucas oportunidades para a indústria farmacêutica desenvolver medicamentos», explica Tischfield.

«Agora existem mais de 30 alvos, e isso abre novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos.»

Esta investigação foi publicada na Nature Neuroscience.

Este artigo foi verificado por Fiona MacDonald e editado por Fiona MacDonald. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar um erro, informe-nos, por favor.