Doença de Alzheimer: células T podem atacar o cérebro

Habitualmente, a doença de Alzheimer é encarada como uma doença cerebral, mas um conjunto crescente de dados indica que a realidade é mais complexa.

Com efeito, parte dos danos provocados pela doença parece ter origem não no interior do cérebro, mas fora dele.

Um novo estudo publicado na Nature Neuroscience indica que uma resposta imunitária desencadeada fora do cérebro poderá acabar por atacá-lo, provocando a neurodegeneração observada na doença de Alzheimer.

Células T e a doença de Alzheimer

Em trabalhos anteriores realizados por alguns membros da mesma equipa, os cientistas descobriram que as células imunitárias conhecidas como células T participavam nesta sequência de acontecimentos. Estas células surgiam em grande quantidade nos cérebros de ratinhos que também apresentavam níveis elevados de tau, uma das duas proteínas fundamentais associadas à doença de Alzheimer.

Esse estudo demonstrou que eliminar ou bloquear as células T nos ratinhos reduzia as lesões neuronais, sugerindo que a manipulação destas células imunitárias poderá constituir uma nova via para futuros tratamentos.

"Até há relativamente pouco tempo, a maioria das pessoas, incluindo eu próprio, não pensava sequer que a resposta imunitária estivesse envolvida em doenças neurodegenerativas provocadas pela acumulação de proteínas no cérebro", afirma o neurologista David Holtzman, da Universidade de Washington em St. Louis, autor sénior de ambos os estudos.

"Mostrámos que são importantes e que constituem um potencial alvo para futuras terapias."

Contudo, a investigação anterior não esclarecia o motivo pelo qual estas células T eram inicialmente ativadas, nem como chegavam ao cérebro.

Os resultados agora publicados forneceram algumas respostas.

Em experiências com ratinhos, os investigadores verificaram que uma forma específica destas células, as células T CD8+, que normalmente eliminam células cancerosas, nocivas ou anormais, pode ser encaminhada para o cérebro devido a interações com células denominadas células dendríticas convencionais de tipo 1, ou cDC1.

As cDC1 funcionam como sentinelas do sistema imunitário: identificam potenciais alvos no organismo através de assinaturas moleculares e comunicam depois essa deteção às células T CD8+, que avançam para os eliminar.

cDC1, apresentação cruzada e neurodegeneração

Este mecanismo de identificação, denominado apresentação cruzada, prepara essencialmente as células T CD8+ para desempenharem a sua função imunitária. Porém, parece também contribuir para a neurodegeneração quando estas células T conseguem entrar no cérebro.

Em ratinhos geneticamente modificados para desenvolver patologia tau, a eliminação experimental das células sentinela cDC1 - ou a perturbação da sua capacidade de apresentação cruzada - pareceu reduzir de forma substancial os sinais de neurodegeneração e neuroinflamação, em comparação com ratinhos com tau cujas funções das cDC1 permaneceram intactas.

As experiências revelaram igualmente que silenciar as funções das cDC1 nos ratinhos reduzia significativamente o número de células T CD8+ que acabavam nos seus cérebros. Isto sugere que a preparação efetuada pelas cDC1 desempenha um papel crucial ao permitir que as células T CD8+ infiltrem o cérebro.

Curiosamente, modificar as células cDC1 dos ratinhos não alterou de forma substancial a quantidade de tau nos cérebros dos animais. Isto indica que, embora a neurodegeneração esteja relacionada com a acumulação de tau, a própria resposta imunitária poderá ser o principal fator responsável pelos danos cerebrais.

Outro enigma era o facto de as próprias cDC1 serem raramente detetadas no cérebro, mesmo nas experiências que revelavam degeneração grave. Por isso, os investigadores colocaram a hipótese de a sinalização das cDC1 para as células T CD8+ ocorrer fora do cérebro.

Uma experiência distinta parece ter confirmado esta possibilidade, ao apresentar evidências de que as células T CD8+ eram ativadas em gânglios linfáticos do pescoço chamados gânglios linfáticos cervicais profundos.

Dados recentes indicam que os gânglios linfáticos cervicais profundos poderão ter um papel enorme, e até agora ignorado, em doenças neurológicas como a doença de Alzheimer, caso a sua função de drenagem de resíduos do cérebro falhe.

Gânglios linfáticos cervicais profundos como possível alvo

Ainda não compreendemos totalmente o que acontece neste processo, mas a equipa de Holtzman propõe uma teoria que reúne muitas destas peças.

"Propomos que a tauopatia induz lesão neuronal, levando à libertação de antigénios que são captados pelas cDC1 para preparar as células T CD8+", escrevem os investigadores no artigo.

"Estas observações sugerem fortemente que a apresentação de antigénios pelas cDC1 ocorre predominantemente fora do cérebro."

Por outras palavras, os investigadores consideram possível que, à medida que a tau se acumula no cérebro, sejam libertados antigénios capazes de seguir para jusante e chegar aos gânglios linfáticos cervicais profundos.

Aí, esses antigénios ativam as cDC1, que alertam as células T CD8+. Estas regressam então, no sentido inverso, ao cérebro, acabando por provocar neuroinflamação e neurodegeneração.

Será necessária mais investigação para confirmar esta hipótese. Ainda assim, a perspetiva é entusiasmante porque abre caminho a novos tipos de oportunidades terapêuticas para a doença de Alzheimer e doenças relacionadas, que ainda não foram exploradas, ao visar os processos linfáticos associados ao cérebro em vez do próprio cérebro.

"Um dos problemas no desenvolvimento de tratamentos para doenças neurológicas é ser necessário conceber o tratamento de modo a chegar ao cérebro e ultrapassar a barreira hematoencefálica, mas talvez nem seja preciso fazer chegar os medicamentos ao sistema nervoso central para atenuar a neurodegeneração", diz Holtzman.

"Existem muitas formas de manipular as células T que foram amplamente estudadas e já são tratamentos aprovados para outras doenças, mas muitas ainda não foram exploradas para doenças neurodegenerativas."

Os resultados foram publicados na Nature Neuroscience.

Este artigo foi verificado por Fiona MacDonald e editado por Fiona MacDonald. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detetar algum erro, informe-nos.