Novo antibiótico contra bactérias gram-negativas resistentes a medicamentos

Os cientistas descobriram uma forma inteiramente nova de retirar a sustentação a infeções bacterianas resistentes a medicamentos.

Uma equipa da Universidade de Uppsala, na Suécia, identificou esta nova classe de antibióticos. Embora tenha sido testada apenas em ratinhos, os investigadores esperam que o desenvolvimento adicional do fármaco possa «dar um contributo importante para a luta contínua contra a resistência aos antibióticos».

Antibiótico contra bactérias gram-negativas

Tal como muitos antibióticos atualmente em desenvolvimento, este medicamento inovador visa a membrana dupla que envolve as bactérias gram-negativas, como a Escherichia coli, capaz de provocar infeções intestinais e sanguíneas, e a Klebsiella pneumoniae, que pode causar infeções nos pulmões, na bexiga e no sangue.

Ao contrário das bactérias gram-positivas, para as quais foram desenvolvidas numerosas famílias de medicamentos, a resistente segunda barreira que rodeia as células bacterianas gram-negativas torna mais difícil a ação dos antibióticos.

A robusta membrana externa contém lipopolissacarídeos, que conferem integridade à célula, permitem-lhe interagir com outras superfícies e possibilitam a saída de toxinas e a entrada de nutrientes.

Há vários anos que os cientistas tentam interferir com as próprias membranas lipídicas, por serem essenciais ao funcionamento das bactérias gram-negativas. Porém, os investigadores suecos são os primeiros a visar uma enzima denominada LpxH, que ajuda a sintetizar outros componentes críticos da membrana externa, chamados lipopolissacarídeos. Como cerca de 70 por cento das bactérias gram-negativas utilizam esta enzima, esta poderá ser um alvo adequado para numerosas infeções.

LpxH permitiu tratar infeções sanguíneas em ratinhos

Uma hora depois de ratinhos serem inoculados com E. coli ou K. pneumoniae resistentes a medicamentos, receberam vários compostos concebidos para inibir a LpxH das bactérias. Os resultados mostraram que uma única dose permitiu tratar infeções da corrente sanguínea em apenas quatro horas.

«Durante este modelo de infeção, as bactérias disseminaram-se para a corrente sanguínea dos ratinhos», explicam os autores.

«A capacidade destes compostos para reduzir fortemente o número de bactérias recuperadas do sangue com apenas um tratamento de dose única evidencia o seu potencial para tratar as infeções mais perigosas para a vida causadas por agentes patogénicos gram-negativos [multirresistentes].»

Os investigadores começaram por um composto chamado JEDI-1444, reunido a partir dos resultados de uma pesquisa na literatura científica por inibidores candidatos adequados. Apesar de demonstrar uma promessa extraordinária na prevenção do crescimento de bactérias gram-negativas, não era muito solúvel nem estável no sangue.

Com algumas alterações, a equipa obteve bons resultados com duas variantes, identificadas pelos códigos EBL-3599 e EBL-3647. Além de se dissolverem melhor no soro, apresentaram atividade antimicrobiana «potente» contra uma ampla variedade de isolados de E. coli e K. pneumoniae, «independentemente do genótipo de resistência».

Necessidade urgente de novos antibióticos

Esta é uma descoberta crucial, pois ambas as bactérias estão a tornar-se resistentes aos poucos antibióticos disponíveis que ainda funcionam contra elas. Em 2019, as mortes por infeções resistentes aos antibióticos constituíram a terceira principal causa de morte a nível mundial. Até 2050, prevê-se que ocorram dez milhões de mortes por ano.

À medida que as bactérias se adaptam aos nossos medicamentos, são desesperadamente necessárias novas classes de fármacos para salvar vidas. Atualmente, metade dos antibióticos disponíveis no mercado é apenas constituída por variações de medicamentos identificados há quase um século.

Em 2017, a Organização Mundial da Saúde (OMS) divulgou uma lista dos agentes patogénicos resistentes a medicamentos mais perigosos. As bactérias gram-negativas resistentes às classes mais eficazes de antibióticos de largo espetro ocupam o topo dessa lista. Entre elas estão a E. coli e a K. pneumoniae, a Pseudomonas aeruginosa, que também provoca pneumonia, e a Acinetobacter baumannii, responsável por infeções sanguíneas, pulmonares e urinárias.

«Embora os resultados atuais sejam muito promissores», concluem os investigadores de Uppsala, «será necessário realizar um trabalho adicional considerável antes de os compostos desta classe estarem prontos para ensaios clínicos».

O estudo foi publicado na PNAS.