Bactérias probióticas produzem quimioterapia dentro de tumores colorrectais

A quimioterapia tem um problema de precisão.

É uma das formas mais eficazes de tratar cancros agressivos, mas, ao circular pelo organismo, não distingue devidamente as células cancerígenas que pretende atingir dos tecidos saudáveis que as rodeiam.

O mesmo acontece com a imunoterapia, que orienta o sistema imunitário para activar as defesas naturais do organismo contra células malignas. Esta abordagem também pode atacar tecidos saudáveis e provocar níveis perigosos de inflamação, levando a toxicidade sistémica.

Como o cancro se desenvolve a partir das próprias células do organismo, descobrir como atacar directamente os tumores sem lesar tecido saudável revelou-se um dos maiores desafios no tratamento desta doença nas suas múltiplas formas.

Agora, cientistas demonstraram uma nova estratégia: transformar bactérias probióticas em pequenas fábricas de fármacos que se instalam no interior dos tumores, produzem quimioterapia e, simultaneamente, ajudam a mobilizar o sistema imunitário contra o cancro.

Em testes realizados em ratinhos, o tratamento levou à regressão completa de três em cada sete tumores colorrectais.

É, sem dúvida, um resultado modesto, mas sugere que os probióticos geneticamente modificados poderão vir a desempenhar um papel importante no arsenal de combate ao cancro.

Cancro colorrectal e bactérias probióticas como veículos

O cancro colorrectal está entre os diagnósticos oncológicos mais comuns no mundo e continua a ser uma das principais causas de morte por cancro. Embora as taxas de sobrevivência tenham melhorado de forma considerável, o tratamento da doença avançada ainda depende fortemente da quimioterapia, incluindo o fármaco 5-fluorouracilo, ou 5-FU.

A necessidade de novas terapias é particularmente urgente porque as taxas de cancro colorrectal estão a aumentar entre pessoas mais jovens, por motivos que os cientistas ainda procuram compreender.

Uma via cada vez mais estudada pelos investigadores consiste em administrar o tratamento directamente no tecido afectado, concentrando a sua acção destrutiva contra o cancro onde é necessária e limitando a exposição noutras partes do organismo.

E alguns dos mensageiros mais promissores estão vivos.

Uma equipa de investigadores liderada pelo imunologista Nicholas Arpaia, da Universidade de Columbia, recorreu a uma bactéria usada como probiótico para promover a saúde intestinal: Escherichia coli Nissle 1917.

As bactérias possuem várias características que as tornam especialmente úteis para atacar o cancro.

Quando introduzidas na corrente sanguínea, certas bactérias podem acumular-se e multiplicar-se preferencialmente dentro dos tumores, cujo ambiente invulgar lhes pode oferecer condições relativamente favoráveis ao crescimento.

O interior destes tumores pode ter pouco oxigénio e ser rico em nutrientes provenientes de células em morte, enquanto o sistema imunitário local se encontra suprimido - condições que permitem a prosperidade de algumas bactérias.

Por ser uma estirpe probiótica não patogénica e bem estudada, a E. coli Nissle 1917 pareceu aos investigadores um bom veículo para administrar tratamentos contra o cancro.

Primeiro, tiveram de confirmar se a bactéria chegaria ao local pretendido. Cultivaram tumores colorrectais em ratinhos de laboratório e, depois, injectaram-lhes as bactérias, que desapareceram rapidamente dos principais órgãos.

Ao analisarem os tumores, os investigadores encontraram enormes acumulações: populações superiores a mil milhões de células bacterianas por grama de tecido tumoral apenas cinco dias depois.

Melhor ainda, as bactérias podiam ser programadas para libertar uma carga terapêutica quando chegassem ao destino.

Os cientistas modificaram os micróbios com um circuito de lise sincronizada, que fazia com que rebentassem quando a população atingia determinada densidade, libertando o seu conteúdo no tecido tumoral circundante.

Faltava então carregar os micróbios com algo para libertar.

Quimioterapia produzida no interior do tumor

A equipa modificou as bactérias para produzirem uma enzima chamada citosina desaminase. Quando esta enzima entra em contacto com um composto relativamente não tóxico chamado 5-fluorocitosina, ou 5-FC, reage e produz 5-FU, o já referido fármaco de quimioterapia para o cancro colorrectal.

A ideia era que as bactérias colonizassem um tumor e que os investigadores administrassem separadamente o 5-FC. Só quando o pró-fármaco encontrasse a enzima bacteriana dentro do tumor seria convertido no composto que combate o cancro.

Em teoria, esta abordagem concentraria os efeitos tóxicos do 5-FU no local pretendido, reduzindo os seus efeitos no restante organismo.

Na experiência inicial, o 5-FU convencional abrandou o crescimento tumoral, mas os ratinhos perderam cerca de 7 por cento do peso corporal, um dos indícios de toxicidade sistémica.

Com a versão bacteriana, esse problema diminuiu. Infelizmente, surgiu outro.

Na realidade, o tratamento quase não reduziu os tumores.

Por isso, os investigadores procuraram a causa e identificaram uma falha importante nas suas pequenas fábricas de fármacos: as bactérias estavam a destruir a quimioterapia que tinham sido modificadas para produzir.

A E. coli transporta naturalmente genes denominados preTA, que lhe permitem decompor o 5-FU num composto muito menos tóxico. Assim, embora as bactérias modificadas convertessem eficazmente o 5-FC em quimioterapia, também desactivavam essa quimioterapia quase de imediato.

Os investigadores eliminaram então o preTA nas bactérias modificadas. Desta vez, o tratamento funcionou significativamente melhor.

Imunoterapia bacteriana para reforçar o ataque ao cancro

Contudo, isso permitiu revelar outro problema. A quimioterapia localizada estava, de facto, a activar no interior dos tumores células imunitárias que combatem o cancro, incluindo células T e células assassinas naturais.

Mas, ao mesmo tempo, os tumores estavam a criar as suas próprias defesas, entre as quais um aumento das células T reguladoras e da proteína imunossupressora PD-L1.

Foi, portanto, necessário voltar à modificação das bactérias. Desta vez, além da carga destinada a converter 5-FC em 5-FU, a equipa alterou a E. coli para produzir dois compostos adicionais: um superagonista de IL-15, para impelir as células imunitárias que combatem o cancro para a batalha, e um nanocorpo que bloqueia a PD-L1, libertando um dos travões usados pelos tumores para suprimir um ataque imunitário.

O resultado foi um micróbio minúsculo com um potente triplo efeito: quimioterapia produzida directamente no tumor, um estimulante imunitário e uma forma localizada de bloqueio dos pontos de controlo imunitário.

E foi aqui que o tratamento se tornou verdadeiramente interessante.

Em ratinhos com tumores colorrectais estabelecidos, uma única injecção das bactérias modificadas directamente no tumor, seguida de doses de 5-FC, proporcionou um controlo tumoral significativamente superior ao obtido apenas com imunoterapia bacteriana ou quimioterapia bacteriana.

Três dos sete tumores desapareceram por completo: 43 por cento.

Houve também indícios de que os efeitos não ficaram limitados ao tumor tratado. Os investigadores implantaram tumores em ambos os lados do corpo de alguns ratinhos, mas trataram apenas um dos lados.

O tumor tratado respondeu, mas, surpreendentemente, o crescimento do tumor não tratado também abrandou de forma significativa. Quando examinaram esse tumor não tratado, os investigadores não detectaram qualquer vestígio das bactérias modificadas, sugerindo que a terapia tinha desencadeado uma resposta imunitária mais ampla contra o cancro.

Naturalmente, ainda há um longo caminho a percorrer antes de este tratamento poder ser aplicado em seres humanos. Tratou-se de um pequeno estudo experimental, realizado em ratinhos com tumores implantados artificialmente, e grande parte dos testes terapêuticos envolveu a injecção das bactérias directamente nos tumores. Isso poderá nem sempre ser possível em doentes humanos.

Os investigadores afirmam que os trabalhos futuros terão de testar a abordagem em modelos que reflictam melhor a complexidade dos cancros humanos, bem como avaliar métodos de administração adequados para utilização clínica.

Ainda assim, a demonstração representa um passo promissor para um tratamento dirigido do cancro que reúne as vantagens complementares da quimioterapia e da imunoterapia, reduzindo potencialmente os seus efeitos secundários sistémicos.

"Com uma compreensão mais profunda da imunologia tumoral e dos biomarcadores emergentes, este sistema deverá ajudar a fazer avançar a quimioimunoterapia do cancro, ao oferecer uma abordagem altamente adaptável, dirigida e sinérgica para superar a heterogeneidade tumoral, as toxicidades e a resistência ao tratamento numa variedade de tipos de cancro", escrevem os investigadores.

Os resultados foram publicados na revista Science Translational Medicine.

Este artigo foi verificado por Rebecca Dyer e editado por Rebecca Dyer. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos apenas humanos. Se detectar um erro, informe-nos, por favor.