Medicamentos não antibióticos podem ajudar a descobrir novos antibióticos

A descoberta dos antibióticos, em 1928, mudou para sempre a história da humanidade. Doenças infecciosas como a pneumonia, a tuberculose e a sépsis eram comuns e mortais até a penicilina permitir tratá-las.

As intervenções cirúrgicas, antes associadas a um elevado risco de infeção, tornaram-se mais seguras e habituais. Os antibióticos assinalaram um triunfo da ciência, transformando a prática médica e salvando inúmeras vidas.

Contudo, os antibióticos têm uma limitação inerente: quando são usados em excesso, as bactérias podem desenvolver resistência a estes medicamentos. A Organização Mundial da Saúde estimou que estas superbactérias causaram 1,27 milhões de mortes em todo o mundo em 2019 e que provavelmente se tornarão uma ameaça crescente à saúde pública mundial nos próximos anos.

Novas descobertas estão a ajudar os cientistas a enfrentar este desafio de formas inovadoras. Estudos concluíram que quase um quarto dos medicamentos que não são habitualmente prescritos como antibióticos - incluindo fármacos utilizados no tratamento do cancro, da diabetes e da depressão - consegue eliminar bactérias em doses normalmente receitadas às pessoas.

Compreender os mecanismos que tornam determinados medicamentos tóxicos para as bactérias pode ter consequências de grande alcance para a medicina. Se os fármacos não antibióticos atacarem as bactérias de formas distintas dos antibióticos convencionais, poderão servir de ponto de partida para desenvolver novos antibióticos.

Por outro lado, se os não antibióticos eliminarem bactérias através de mecanismos semelhantes aos dos antibióticos já conhecidos, a sua utilização prolongada - como acontece no tratamento de doenças crónicas - poderá, sem intenção, favorecer a resistência aos antibióticos.

Numa investigação publicada recentemente, os meus colegas e eu desenvolvemos um novo método de aprendizagem automática que não só identificou como os não antibióticos eliminam bactérias, como também pode ajudar a encontrar novos alvos bacterianos para antibióticos.

Novas formas de eliminar bactérias

Muitos cientistas e médicos em todo o mundo estão a combater o problema da resistência aos medicamentos, incluindo eu e os meus colegas do Laboratório Mitchell da UMass Chan Medical School. Usamos a genética das bactérias para estudar que mutações as tornam mais resistentes ou mais sensíveis aos medicamentos.

Quando a minha equipa e eu tomámos conhecimento da ampla atividade antibacteriana dos não antibióticos, ficámos absorvidos pelo desafio que ela colocava: perceber de que modo estes medicamentos matam bactérias.

Para responder a esta questão, recorri a uma técnica de rastreio genético que os meus colegas tinham desenvolvido recentemente para investigar como os medicamentos anticancerígenos têm como alvo as bactérias. Este método identifica os genes específicos e os processos celulares que se alteram quando as bactérias sofrem mutações. Ao acompanhar a forma como essas alterações afetam a sobrevivência bacteriana, os investigadores podem deduzir os mecanismos que estes medicamentos usam para matar bactérias.

Recolhi e analisei quase 2 milhões de casos de toxicidade entre 200 medicamentos e milhares de bactérias mutantes. Com um algoritmo de aprendizagem automática que desenvolvi para determinar semelhanças entre medicamentos diferentes, agrupei os fármacos numa rede de acordo com a forma como afetavam as bactérias mutantes.

Os meus mapas mostraram claramente que os antibióticos conhecidos ficavam fortemente agrupados segundo as suas classes conhecidas de mecanismos letais. Por exemplo, todos os antibióticos que visam a parede celular - a camada espessa de proteção em redor das células bacterianas - ficaram reunidos e bem separados dos antibióticos que interferem com a replicação do ADN das bactérias.

Curiosamente, quando acrescentei os medicamentos não antibióticos à análise, estes formaram núcleos distintos dos antibióticos. Isto indica que os medicamentos não antibióticos e os antibióticos eliminam as células bacterianas de maneiras diferentes. Embora estes agrupamentos não revelem exatamente como cada medicamento mata as bactérias, mostram que os fármacos reunidos no mesmo grupo provavelmente atuam de formas semelhantes.

O triclabendazol e novos alvos bacterianos

A última peça do puzzle - determinar se conseguiríamos encontrar novos alvos nas bactérias para as eliminar - resultou da investigação da minha colega Carmen Li.

Ela cultivou centenas de gerações de bactérias expostas a diferentes medicamentos não antibióticos normalmente prescritos para tratar a ansiedade, infeções parasitárias e cancro.

A sequenciação dos genomas das bactérias que evoluíram e se adaptaram à presença destes medicamentos permitiu-nos identificar a proteína bacteriana específica que o triclabendazol - um fármaco usado para tratar infeções parasitárias - tem como alvo para matar as bactérias. É importante salientar que os antibióticos atuais não costumam visar esta proteína.

Além disso, descobrimos que outros dois não antibióticos, que recorriam a um mecanismo semelhante ao do triclabendazol, também têm como alvo a mesma proteína. Isto demonstrou a capacidade dos meus mapas de semelhança entre medicamentos para identificar fármacos com mecanismos de eliminação semelhantes, mesmo quando esse mecanismo ainda era desconhecido.

Como a descoberta de antibióticos pode beneficiar

Os nossos resultados criam várias oportunidades para os investigadores estudarem de que forma os medicamentos não antibióticos funcionam de maneira diferente dos antibióticos convencionais. O nosso método para mapear e testar medicamentos também pode ajudar a ultrapassar um obstáculo crítico no desenvolvimento de antibióticos.

A procura de novos antibióticos implica habitualmente investir recursos consideráveis no rastreio de milhares de substâncias químicas que eliminam bactérias e em determinar como atuam. Verifica-se que a maioria dessas substâncias funciona de modo semelhante aos antibióticos existentes, acabando por ser descartada.

O nosso trabalho demonstra que a combinação de rastreio genético com aprendizagem automática pode ajudar a encontrar a agulha química no palheiro: uma substância capaz de matar bactérias de formas que os investigadores ainda não exploraram.

Existem formas de eliminar bactérias que ainda não aproveitámos, e continuam a existir caminhos para combater a ameaça das infeções bacterianas e da resistência aos antibióticos.

Mariana Noto Guillen, Doutoranda em Biologia de Sistemas, UMass Chan Medical School

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.