Nova variante genética esclarece a doença de Parkinson

A doença de Parkinson é uma perturbação neurodegenerativa do movimento que avança de forma implacável. Aos poucos, compromete a capacidade de uma pessoa funcionar, até esta acabar por ficar imóvel e, frequentemente, desenvolver demência. Só nos Estados Unidos, mais de um milhão de pessoas vivem com Parkinson, sendo que tanto os novos diagnósticos como o número total de casos continuam a aumentar.

Actualmente, não existe qualquer tratamento capaz de abrandar ou travar a doença de Parkinson. Os fármacos disponíveis não reduzem a progressão da doença e tratam apenas determinados sintomas. Contudo, medicamentos eficazes nas fases iniciais, como a levodopa, tendem a perder eficácia ao longo dos anos, exigindo doses maiores que podem provocar efeitos secundários incapacitantes.

Sem compreender a causa molecular fundamental do Parkinson, é pouco provável que os investigadores consigam desenvolver um medicamento que impeça a doença de se agravar continuamente nos doentes.

Vários factores, ambientais e genéticos, podem contribuir para o aparecimento do Parkinson. Até há pouco tempo, desconheciam-se as causas genéticas subjacentes à doença. A maioria dos casos de Parkinson não é hereditária, mas sim esporádica, e os primeiros estudos indicavam que uma base genética seria improvável.

Ainda assim, toda a biologia assenta numa base genética. Enquanto geneticista e neurocientista molecular, dediquei a minha carreira a prever e prevenir a doença de Parkinson.

Numa investigação recentemente publicada, a minha equipa e eu identificámos uma nova variante genética associada ao Parkinson. Esta descoberta esclarece a origem evolutiva de múltiplas formas de parkinsonismo familiar e abre caminho a uma melhor compreensão e tratamento da doença.

Ligações e associações genéticas

Em meados da década de 1990, os investigadores começaram a analisar se as diferenças genéticas entre pessoas com e sem Parkinson poderiam revelar genes ou variantes genéticas específicos que causassem a doença. Em geral, outros geneticistas e eu recorremos a duas abordagens para mapear o projecto genético do Parkinson: a análise de ligação e os estudos de associação.

A análise de ligação concentra-se em famílias raras nas quais o parkinsonismo, ou condições neurológicas com sintomas semelhantes aos do Parkinson, é transmitido entre gerações. Esta técnica procura situações em que uma versão causadora de doença de um gene e o Parkinson parecem ser herdados pela mesma pessoa. Requer dados da árvore genealógica, informação clínica e amostras de ADN.

Para acelerar novas descobertas genéticas, basta um número relativamente reduzido de famílias, como aquelas que têm mais de dois familiares vivos afectados e dispostos a participar.

A «ligação» entre uma variante genética patogénica e o desenvolvimento da doença é tão relevante que pode contribuir para um diagnóstico. Tornou-se também a base de muitos modelos laboratoriais utilizados para estudar as consequências da disfunção genética e a forma de a corrigir. Estudos de ligação, como o que a minha equipa e eu publicámos, identificaram mutações patogénicas em mais de 20 genes.

É importante salientar que muitos doentes de famílias com parkinsonismo apresentam sintomas impossíveis de distinguir dos do Parkinson típico de início tardio. Ainda assim, as causas do parkinsonismo hereditário, que habitualmente afecta pessoas com doença de início mais precoce, podem não explicar o Parkinson na população em geral.

Em contrapartida, os estudos de associação de todo o genoma, ou GWAS, comparam os dados genéticos de doentes com Parkinson com os de pessoas não aparentadas, da mesma idade, sexo e origem étnica, que não têm a doença.

Habitualmente, isto implica avaliar a frequência com que mais de 2 milhões de variantes genéticas comuns surgem em ambos os grupos. Como estes estudos exigem a análise de tantas variantes genéticas, os investigadores têm de reunir dados clínicos e amostras de ADN de mais de 100 000 pessoas.

Apesar de dispendiosos e demorados, os resultados dos estudos de associação de todo o genoma têm ampla aplicabilidade. A combinação dos dados destes estudos permitiu identificar muitas regiões do genoma que contribuem para o risco de desenvolver Parkinson.

Actualmente, existem mais de 92 regiões do genoma que contêm cerca de 350 genes potencialmente envolvidos na doença. No entanto, as regiões identificadas por GWAS só podem ser consideradas em conjunto; os resultados individuais não são úteis para o diagnóstico nem para a modelação da doença, pois a contribuição de cada um destes genes para o risco de doença é mínima.

Em conjunto, as descobertas «ligadas» e «associadas» indicam que diversas vias moleculares estão envolvidas no Parkinson. Cada gene identificado e as proteínas que codifica podem, geralmente, produzir mais de um efeito. As funções de cada gene e proteína também podem variar consoante o tipo de célula. A questão é: que variantes, funções e vias genéticas são mais relevantes para o Parkinson? E como podem os investigadores estabelecer ligações significativas entre estes dados?

Genes da doença de Parkinson

Recorrendo à análise de ligação, a minha equipa e eu identificámos uma nova mutação genética para a doença de Parkinson, denominada RAB32 Ser71Arg. Esta mutação estava ligada ao parkinsonismo em três famílias e foi encontrada em mais 13 pessoas de vários países, incluindo Canadá, França, Alemanha, Itália, Polónia, Turquia, Tunísia, Estados Unidos e Reino Unido.

Embora as pessoas afectadas e as famílias tenham origem em muitas zonas do mundo, partilham um fragmento idêntico do cromossoma 6 que contém RAB32 Ser71Arg. Isto sugere que todos estes doentes estão relacionados com a mesma pessoa; em termos ancestrais, são primos distantes. Também indica que existem muitos mais primos por identificar.

Com análises adicionais, verificámos que RAB32 Ser71Arg interage com várias proteínas anteriormente associadas ao parkinsonismo de início precoce e tardio, bem como à doença de Parkinson não familiar. A variante RAB32 Ser71Arg também provoca uma disfunção semelhante no interior das células.

Em conjunto, as proteínas codificadas por estes genes ligados optimizam os níveis do neurotransmissor dopamina. No Parkinson, a dopamina perde-se à medida que as células que a produzem morrem progressivamente. Estes genes ligados e as proteínas que codificam regulam, em conjunto, processos especializados de autofagia. Além disso, as proteínas codificadas permitem a imunidade no interior das células.

Estes genes ligados apoiam a ideia de que as causas do parkinsonismo hereditário evoluíram para melhorar a sobrevivência no início da vida, por reforçarem a resposta imunitária aos agentes patogénicos. RAB32 Ser71Arg sugere como e por que motivo muitas mutações tiveram origem, apesar de criarem uma predisposição genética para o Parkinson numa fase posterior da vida.

RAB32 Ser71Arg é o primeiro gene ligado identificado pelos investigadores que estabelece uma ligação directa entre descobertas anteriores de genes ligados. As proteínas que codifica reúnem três funções celulares importantes: autofagia, imunidade e função mitocondrial.

Embora a autofagia liberte a energia armazenada nos resíduos da célula, este processo tem de ser coordenado com outro componente especializado da célula, as mitocôndrias, que são o principal fornecedor de energia. As mitocôndrias também ajudam a controlar a imunidade celular, porque evoluíram a partir de bactérias que o sistema imunitário da célula reconhece como «próprias», e não como um agente patogénico invasor a destruir.

Identificar diferenças genéticas subtis

Descobrir o projecto molecular do Parkinson familiar é o primeiro passo para corrigir os mecanismos defeituosos por detrás da doença. Tal como o manual do proprietário do motor de um automóvel, oferece uma orientação prática sobre o que verificar quando o motor falha.

Assim como cada modelo de motor apresenta diferenças subtis, também é subtilmente diferente aquilo que torna cada pessoa geneticamente susceptível à doença de Parkinson não familiar.

Contudo, a análise de dados genéticos já permite testar tipos de disfunção celular que constituem marcas da doença de Parkinson. Isto ajudará os investigadores a identificar factores ambientais que influenciam o risco de desenvolver Parkinson, bem como medicamentos que possam ajudar a proteger contra a doença.

São necessários mais doentes e famílias a participar na investigação genética para encontrar componentes adicionais do motor por detrás do Parkinson. O genoma de cada pessoa contém cerca de 27 milhões de variantes nos 6 mil milhões de blocos de construção que compõem os seus genes. Há muitos mais componentes genéticos do Parkinson que ainda estão por descobrir.

Como demonstra a nossa descoberta, cada novo gene identificado pelos investigadores pode melhorar profundamente a nossa capacidade de prever e prevenir o Parkinson.

Matthew Farrer, Professor de Neurologia, Universidade da Florida

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.