Estudo mostra como a tau dos ratinhos copia estruturas da doença de Alzheimer e da degenerescência corticobasal

Os priões contam-se entre os mecanismos mais cruéis da natureza.

As proteínas são cadeias de aminoácidos que têm de se dobrar de formas muito específicas, embora esse processo nem sempre corra como previsto. O organismo é bastante eficaz a corrigir tais erros, mas, de vez em quando, surge um prião.

Não se trata apenas de uma proteína deformada e incapaz de funcionar. A sua estrutura irregular transmite instruções para reproduzir essa mesma forma, ao mesmo tempo que resiste aos mecanismos de limpeza do organismo. À medida que as instruções se espalham pelo cérebro, provocam uma degeneração rápida e progressiva que acaba por causar a morte.

Há anos que os cientistas observam semelhanças inquietantes entre as doenças causadas por priões e várias doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a degenerescência corticobasal (DCB).

Em ambos os casos ocorrem erros no dobramento molecular. Além disso, há cada vez mais indícios de que, à semelhança dos priões, as proteínas mal dobradas associadas a estas doenças podem desencadear o dobramento incorreto e a agregação de outras proteínas, permitindo que a patologia se propague pelo cérebro.

Faltava, contudo, uma peça essencial deste quebra-cabeças: não havia provas diretas de que as proteínas tau mal dobradas, envolvidas em doenças como a de Alzheimer, transmitissem o modelo da sua arquitetura particular e devastadora.

Agora, uma equipa liderada por Sjors Scheres, biólogo estrutural, e Michel Goedert, neurocientista, ambos do Laboratório de Biologia Molecular do Conselho de Investigação Médica do Reino Unido, encontrou essas provas.

Os investigadores injetaram em ratinhos proteínas tau humanas provenientes de pessoas com doença de Alzheimer e DCB. Descobriram então que as proteínas tau dos próprios animais copiavam as formas incorretas introduzidas.

Priões e proteínas tau: estruturas que se propagam

A forma de uma proteína é fundamental para que esta possa cumprir a sua função. É um pouco como uma engrenagem: se um dos seus dentes estiver deformado, poderá não encaixar ou rodar na máquina como deveria.

O aspeto particularmente insidioso dos priões é que não são apenas engrenagens deformadas. Transmitem a deformação a outras engrenagens, que por sua vez a passam a outras, numa reação em cadeia que atravessa tecido saudável e deixa disfunção pelo caminho.

Este processo chama-se nucleação por molde. Diferentes formas incorretamente dobradas podem comportar-se de maneiras distintas, dando origem ao que os cientistas designam por estirpes: arquiteturas proteicas distintas, associadas a diferentes padrões de doença.

A proteína tau não é, por natureza, prejudicial. Existe em abundância nos neurónios, onde funciona como suporte estrutural, ajuda no transporte de nutrientes e contribui para transformar memórias de curto prazo em memórias de longo prazo.

Porém, por vezes algo corre mal com a tau. Em mais de 20 doenças neurodegenerativas, conhecidas coletivamente como tauopatias, esta proteína agrupa-se em filamentos anormais.

Tal como diferentes estirpes de priões estão associadas a diferentes doenças priónicas, como a encefalopatia espongiforme bovina e a doença de Creutzfeldt-Jakob, também estes filamentos não apresentam todos a mesma deformação.

Cada tauopatia está associada a formas distintas de dobramento incorreto da tau. A doença de Alzheimer, por exemplo, apresenta estruturas características, enquanto a DCB apresenta outra estrutura.

Como foi estudada a tau em ratinhos

Experiências anteriores demonstraram que a tau anormal pode levar a tau saudável a dobrar-se incorretamente. Mostraram também que a tau anormal retirada de pessoas com diferentes tauopatias pode produzir padrões distintos de lesão no cérebro de animais.

Tudo isto parecia indicar um comportamento semelhante ao dos priões. No entanto, os investigadores continuavam sem saber se a tau que adquiria uma forma incorreta copiava realmente a arquitetura molecular da tau introduzida, que iniciara a reação em cadeia, ou se essas arquiteturas distintas explicavam os diferentes padrões de doença.

Foi isso que Scheres e os seus colegas procuraram esclarecer.

A equipa extraiu tau mal dobrada de tecido cerebral generosamente doado para investigação por pessoas que tinham morrido com doença de Alzheimer ou DCB. Em seguida, injetou-a no cérebro de ratinhos vivos de tipo selvagem.

Esta distinção é importante: os estudos sobre a patologia da tau recorrem frequentemente a ratinhos geneticamente modificados para expressarem tau humana ou para facilitarem de outra forma a modelação da doença. Os animais desta experiência possuíam a sua própria tau normal de ratinho.

Ao longo de vários meses, os investigadores cuidaram dos animais, observaram-nos e realizaram testes. Ao fim de uma semana, a tau humana já não era detetável no cérebro dos ratinhos.

Nas semanas e nos meses seguintes, porém, a tau dos próprios animais começou a dobrar-se incorretamente. E o processo não ocorreu da mesma forma nos grupos da doença de Alzheimer e da DCB.

Nos ratinhos que receberam tau associada à doença de Alzheimer, a tau de ratinho mal dobrada acumulou-se apenas nos neurónios.

Naqueles que receberam tau associada à DCB, acumulou-se tanto nos neurónios como nas células gliais de suporte, formando estruturas semelhantes às observadas no cérebro de pessoas com DCB.

A arquitetura da tau e os padrões de doença

Depois, os investigadores analisaram a tau de ratinho mal dobrada à escala atómica, através de microscopia crioeletrónica. Queriam ver exatamente como as proteínas se tinham dobrado em comparação com a proteína humana que lhes dera origem.

A semelhança era extraordinária.

Nos animais injetados com tau associada à doença de Alzheimer, a tau de ratinho tinha adquirido a mesma estrutura observada nessa doença em seres humanos. Nos injetados com tau associada à DCB, a tau de ratinho correspondia antes à estrutura observada na DCB humana.

A tau humana original há muito que desaparecera, mas o seu legado permanecia inscrito em cada deformação da tau de ratinho mal dobrada.

As diferentes arquiteturas moleculares estavam também associadas a diferentes padrões de patologia: a forma de dobramento da doença de Alzheimer ao padrão limitado aos neurónios e a da DCB à combinação característica de inclusões neuronais e gliais.

Curiosamente, apesar de acumularem estas estruturas anormais de tau, os ratinhos pareciam saudáveis.

Ainda não se sabe se os animais simplesmente não viveram tempo suficiente para desenvolver sintomas, se a quantidade de tau anormal acumulada foi demasiado pequena para os causar ou se a propagação da tau mal dobrada e os danos que ela acaba por provocar são etapas separadas da doença.

É igualmente importante salientar que isto não significa que as tauopatias em questão sejam diretamente análogas às doenças priónicas. Uma característica essencial destas últimas é serem infeciosas. Não se conhece uma transmissão natural entre pessoas de tauopatias como a doença de Alzheimer e a DCB.

Os investigadores querem agora distinguir os processos moleculares que determinam a entrada de núcleos de tau nas células, a conversão de outras proteínas tau e a sua propagação pelo cérebro. Os resultados sugerem que ratinhos comuns poderão ser um modelo valioso para esse trabalho.

Ao descobrir o que impulsiona este processo, a equipa espera compreender melhor como as diferentes estirpes de tau produzem os seus padrões característicos de doença. Esse conhecimento poderá vir a apontar para novas formas de diagnosticar e tratar estas doenças.

A investigação foi publicada na Nature.

Este artigo teve os factos verificados por Rebecca Dyer e foi editado por Rebecca Dyer. Embora nos orgulhemos do nosso processo, também somos humanos. Se encontrar algum erro, agradecemos que nos informe.