Metabolismo da glucose pode desactivar temporariamente BRCA2 e aumentar o risco de cancro

Uma forma até agora desconhecida de inactivar genes que travam a formação de tumores ajuda a esclarecer por que motivo uma alimentação pouco saudável ou doenças metabólicas não controladas, como a diabetes, estão associadas ao risco de cancro.

Investigadores de Singapura e do Reino Unido recorreram a modelos de ratinho, tecido humano e organoides mamários humanos cultivados em laboratório. Descobriram que alterações no metabolismo da glucose podem favorecer o crescimento do cancro ao desactivar temporariamente o BRCA2, um gene que protege contra tumores.

"Estes resultados chamam a atenção para a importância da alimentação e do controlo do peso na gestão dos riscos de cancro", afirma a primeira autora do novo estudo, a farmacologista oncológica Li Ren Kong, do Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore).

"Iniciámos o estudo para perceber que factores aumentam o risco em famílias predispostas ao cancro, mas acabámos por descobrir um mecanismo mais profundo que liga uma via essencial de consumo de energia ao desenvolvimento do cancro."

BRCA2, metabolismo da glucose e risco de cancro

A descoberta põe também em causa uma teoria há muito estabelecida sobre os genes protectores contra o cancro. O paradigma dos «dois impactos» de Knudson, proposto pela primeira vez em 1971, defende que as duas cópias de um gene supressor de tumores têm de ser permanentemente inactivadas nas nossas células antes de o cancro poder surgir.

Estudos recentes concluíram que uma mutação numa das duas cópias do gene BRCA2 de uma célula está implicada em vários tipos de cancro. Curiosamente, os ratinhos e as células humanas com esta mutação não apresentam os sinais habituais de instabilidade genética observados nas células em que ambas as cópias do gene sofreram mutação.

Nos ratinhos, a alteração de apenas uma cópia de BRCA2 aparentemente não provoca problemas relevantes no desenvolvimento dos órgãos nem na reparação do ADN na maioria dos tecidos. Contudo, as células portadoras desta mutação parecem ser mais susceptíveis a factores de stress, incluindo a exposição a toxinas ambientais como o formaldeído ou o acetaldeído. Estas substâncias podem diminuir os níveis da proteína BRCA2 e causar problemas funcionais.

"Ainda não é muito claro de que forma estes factores ambientais aumentam o risco de cancro, mas compreender a ligação é vital se quisermos adoptar medidas preventivas que nos permitam manter a saúde durante mais tempo", diz o oncologista e investigador em cancro Ashok Venkitaraman, do CSI Singapore.

O papel do metilglioxal na desactivação temporária

A equipa começou por analisar pessoas que tinham herdado uma cópia defeituosa de BRCA2. Verificou que as células destes indivíduos eram mais sensíveis ao metilglioxal (MGO), produzido quando as células degradam glucose para obter energia através da glicólise.

A glicólise produz mais de 90 por cento do MGO presente nas células, mantendo normalmente um par de enzimas os seus níveis no mínimo. Quando essas enzimas não conseguem acompanhar a produção, concentrações elevadas de MGO podem originar compostos nocivos que lesam o ADN e as proteínas. Em doenças como a diabetes, nas quais os níveis de MGO aumentam devido à glicemia elevada, estes compostos prejudiciais contribuem para complicações da doença.

Os investigadores descobriram que o MGO consegue desactivar temporariamente as funções supressoras de tumores da proteína BRCA2, levando a mutações associadas ao desenvolvimento do cancro. O efeito foi observado tanto em células não cancerosas como em amostras de tecido de doentes, em alguns casos de cancro da mama humano e em modelos de cancro do pâncreas em ratinhos.

Uma vez que o alelo BRCA2 não é inactivado de forma permanente, as formas funcionais da proteína que produz podem regressar posteriormente aos níveis normais. Porém, as células repetidamente expostas ao MGO podem continuar a acumular mutações causadoras de cancro sempre que a produção existente de proteína BRCA2 falha.

No conjunto, os resultados indicam que alterações no metabolismo da glucose podem perturbar a função do BRCA2 através do MGO, contribuindo para o desenvolvimento e a progressão do cancro.

Possíveis implicações para prevenção e detecção

Estes resultados resultam de testes laboratoriais e de amostras pequenas de tecido humano. Os investigadores afirmam que serão necessários mais estudos, incluindo investigações clínicas de maior dimensão ou modelos animais, para examinar possíveis ligações entre factores alimentares, diabetes e outras perturbações metabólicas.

Como o MGO pode privar temporariamente a proteína BRCA2 da capacidade de reparar ADN, é plausível que uma alimentação inadequada ou diabetes não controlada contribua, ao longo do tempo, para um risco de cancro mais elevado, mesmo em pessoas com duas cópias funcionais do gene BRCA2. Esta informação poderá conduzir a estratégias de prevenção ou de detecção precoce do cancro.

"O metilglioxal pode ser facilmente detectado através de uma análise sanguínea de HbA1C, que poderia potencialmente ser utilizada como marcador", afirma Venkitaraman.

"Além disso, os níveis elevados de metilglioxal podem habitualmente ser controlados com medicamentos e uma boa alimentação, abrindo caminho a medidas proactivas contra o início do cancro."

A investigação foi publicada na revista Cell.